Lietuvos Nepriklausomybės Akto signataras (1918 m. vasario 16 d.), mokslininkas, kultūros, valstybės, politikos ir visuomenės veikėjas, spaudos darbuotojas. Mokydamasis Šiaulių gimnazijoje, du kartus iš jos buvo pašalintas: už stačiatikių pamaldų nelankymą ir lietuviškos vakaronės organizavimą. 1901 m. įstojo į Maskvos universiteto Teisės fakultetą. Studijų metais tapo aktyviu Lietuvių studentų draugijos dalyviu, įsitraukė į socialdemokratų veiklą, už ją 1902 m. areštuotas, apie vienerius metus kalintas Maskvos, Vilniaus ir Kauno kalėjimuose; paleistas tęsė studijas universitete (baigė 1907 m.), nors savo socialdemokratinių pažiūrų neatsisakė. 1905 m. tapo Lietuvos socialdemokratų partijos nariu. Dėl nuolatinių streikų nutrūkus studijoms, grįžęs į Lietuvą, rengė slaptas gegužines, spausdino straipsnius nelegaliuose laikraščiuose „Naujoji gadynė“, „Darbininkų balsas“ ir kituose. 1905 m. gruodžio 4–5 dienomis M. Biržiška dalyvavo Didžiajame Vilniaus Seime, manydamas, kad šiuo įvykiu „revoliucija pasiekė aukščiausią ir garsiausią politinio ir tautinio visuomenės palikimo laipsnį“.

Baigęs studijas, nuo 1907 m. dirbo advokato Tado Vrublevskio padėjėju, vėliau – Žemės banke. Bendradarbiavo spaudoje, buvo socialdemokratų savaitraščio „Žarija“, žurnalo „Visuomenė“ redaktorius. Noriai jungėsi į įvairių lietuvių draugijų („Rūta“, „Darna“, „Varpas“) veiklą, skaitydavo lietuvių literatūros ir istorijos paskaitas. Nuo 1908 m. – Lietuvių mokslo draugijos narys, jos vicepirmininkas.

Pirmojo pasaulinio karo metais M. Biržiška tapo Lietuvių draugijos agronomijos ir teisių pagalbai teikti vienu iš steigėjų. Vokiečiams artėjant prie Vilniaus ši draugija susijungė su Lietuvių draugija nukentėjusiems nuo karo šelpti ir tapo galinga organizacija, siekiančia atkurti Lietuvos nepriklausomybę. M. Biržiška tapo vykdomojo komiteto nariu.

1915 m. rudenį Komitetas įsteigė pirmąją lietuvišką gimnaziją, M. Biržiška buvo paskirtas jos direktoriumi. Dėstė ir kitose lietuvių bei lenkų mokslo įstaigose, kursuose, dirbo Lietuvių mokslo draugijos vadovėlių rengimo komisijoje.

Kartu su bendraminčiais M. Biržiška parengė raštą JAV prezidentui Wilsonui Woodrow dėl lietuvių tautos teisės turėti nepriklausomą valstybę. Rengė memorandumus dėl Lenkijos pretenzijų valdyti Lietuvą, 1917 m. buvo vienas iš organizatorių Lietuvių konferencijai sušaukti. Konferencijos metu buvo išrinktas į Lietuvos Tarybą. 1918 m. vasario 16 d. kartu su kitais nariais pasirašė Lietuvos Nepriklausomybės Aktą.

II ministrų kabinete jam buvo pasiūlytos švietimo ministro pareigos. M. Biržiška ėmėsi atkurti Vilniaus universitetą, kartu su Mokslo draugija organizavo Aukštuosius kursus (1919–1921 m.).

1919 m. sausio 1 d. Vilnių okupavus lenkų legionieriams ir Vyriausybei nutarus persikelti į Kauną, M. Biržiška ir ministras žydų reikalams Jakovas Vygodskis kartu vykti atsisakė. Tuomet M. Biržiška buvo paskirtas Lietuvos generaliniu įgaliotiniu Vilniuje. Už aktyvų lietuvybės propagavimą buvo suimtas ir V. Kapsuko vyriausybės, o vėliau – ir lenkų valdžios. M. Biržišką norėta sušaudyti, tačiau Tautų Sąjungai įsikišus, jis buvo deportuotas į „Kauno Lietuvą“.

Atvykęs į Laikinąją sostinę M. Biržiška kurį laiką dirbo vyriausybiniame „Lietuvos“ dienraštyje, profesoriavo Lietuvos universitete, buvo Humanitarinių mokslų fakulteto dekanas, prorektorius, 1926–1927 m. – rektorius. Vėliau paskirtas „Aušros“ berniukų gimnazijos direktoriumi, atgavus sostinę – Vilniaus universiteto profesorius ir rektorius (1940–1944 m.). Jis taip pat buvo Vytauto Didžiojo ir Latvijos universitetų garbės daktaras, 1941–1946 m. – LTSR Mokslų Akademijos akademikas.

M. Biržiška yra paskelbęs nemažai mokslo straipsnių, parašęs populiarų knygelių iš istorijos, kultūrologijos studijų, vadovėlių, parengęs spaudai dainų rinkinių, išvertęs grožinės literatūros kūrinių, išleidęs porą atsiminimų knygų.

Antrojo pasaulinio karo metais, artėjant antrajai sovietų okupacijai, M. Biržiška išvyko į Vakarus. Iki 1949 m. dėstė Pabaltijo universitete Hamburge ir Pineberge (Vokietija), vėliau emigravo į JAV.