Dailės istoriko, diplomato Jurgio Baltrušaičio tėvas.

1885–1893 m. mokėsi Kauno gimnazijoje, ją baigęs gyveno Maskvoje. 1898 m. baigė Maskvos universiteto Gamtos skyrių, kartu studijavo literatūrą, mokėsi kalbų.

1899 m. su bendramoksliu S. Poliakovu įkūrė leidyklą „Skorpion“ („Скорпион“), bendradarbiavo simbolistų leidiniuose „Северные цветы“, „Весы“. 1899 m. slapta vedė Mariją Olovianščikovą (1878–1948). 1903 m. jiems gimė sūnus Jurgis.

1912–1914 m. bendradarbiavo laikraštyje „Русь“, žurnaluose „Правда“, „Золотое руно“, „Русская мысль“, „Русские ведомости“, „Заветы“, „Северные записки“, 1913 m. angliškame žurnale „The Mask“.
Vienas žymiausių rusų ir lietuvių simbolistų. Rašė lietuvių ir rusų kalbomis. Poezijai rusų kalba (apie 300 eilėraščių) būdinga amžinųjų būties tiesų, gyvenimo prasmės filosofiniai apmąstymai, elegiška rimtis, abstraktūs simboliniai vaizdai, klasikinė forma. Lietuvių kalba parašytuose kūriniuose Lietuvos išlikimo tema, filosofinė refleksija ir alegorija jungiama su kaimo buities ir gamtos vaizdais.

Kūryba turėjo įtakos lietuvių poetams.

Išvertė į rusų kalbą H. Ibseno, O. Vaildo, A. Strindbergo, Dž. Bairono kūrinių.

Jo poezijos išversta į anglų, italų, lenkų ir kitas kalbas. Į lietuvių kalbą J. Baltrušaičio eilėraščių išvertė Balys Sruoga, Faustas Kirša, Linas Broga.

Po 1917 m. trumpai vadovavo Maskvos rašytojų organizacijai. 1920–1922 m. Lietuvos specialiosios misijos vadovas, 1922–1939 m. – Lietuvos nepaprastasis pasiuntinys ir įgaliotasis ministras SSRS, nuo 1939 m. – Lietuvos pasiuntinybės Prancūzijoje patarėjas.

Rusės žmonos, Maskvos pirklių palikuonės, namuose Povarskaja (tarybiniais metais V. Vorovskio) g. 24 įkūrė Lietuvos Respublikos atstovybę. Pastatas iki šiol priklauso Lietuvos Respublikai. Buvo vienas pirmųjų diplomatinio korpuso atstovų sovietų Maskvoje. Išduodamas Lietuvos Respublikos kelionės dokumentus persekiojamiems žymiems Rusijos inteligentijos atstovams, sudarė galimybes jiems pasitraukti į Vakarus, prisidengiant lietuvių pabėgėlių grįžimu į Tėvynę. Tai pelnė baltosios rusų emigracijos pagarbą jaunai Lietuvos valstybei. Turėjo didelį autoritetą Maskvoje reziduojančiame diplomatiniame korpuse, tarpukaryje ilgą laiką buvo renkamas šio korpuso seniūnu.

1932 m. Vytauto Didžiojo universiteto garbės daktaras.

Rinkiniai „Žemės laiptai“ (1911), „Kalnų takas“ (1912), „lelija ir pjautuvas“ (1948).